编者按：自2015年1月奥巴马宣布“精准医学”计划以来，这个新名词在世界各国都炒得火热。究其定义，行内人觉得不新鲜，行外人觉得很艰深，老百姓觉得离他们很遥远。院报特设专栏，连续刊登精准医学相关文章。李乃适副教授在荷兰攻读理学博士期间，曾利用荷兰Lifelines队列的大数据研究了脂代谢相关基因对血糖的影响，有助于未来从精准医学角度诊治2型糖尿病。
今年年初，美国总统奥巴马宣布了“精准医学”计划，希望以此“引领一个医学新时代”。
一石激起千重浪。“精准医学（Precision medicine）”从此成为医学界的一个热门词汇，而寻根溯源，“精准医学”实际上来源于个体化医疗（Personalized medicine），或者说精准医学是一种最高层次的个体化医疗。而奥巴马在演说中仅仅提到两类疾病，一类是肿瘤，另一类则是糖尿病。本文即以糖尿病的诊治为例，拟简要介绍从个体化医疗到精准医学对糖尿病诊疗的影响。
古代糖尿病的诊治
自古以来，医生对患者的诊治必然属于个体化医疗的范畴，因为医生面对的必然是特定的个体。因而在上古代时期就开始出现这方面的学术思想。希波克拉底就曾说：“一个医生不仅要准备好去做什么是正确的，而且要做到让患者和外部环境相协调”。这在一定程度上已经体现了医疗的个体化属性。
而在古代中国，中医学“同病异治、异病同治”原则的提出也是个体化医疗发展到一定程度的表现。具体到糖尿病，患者常被分为病在“上焦、中焦、下焦”三类，而病在“下焦”多是糖尿病肾病的一种体现，治疗相应有所不同。然而，古代个体化医疗的最大问题在于，诊断基于现象而不是本质，同时治疗手段的有效性存疑；以糖尿病为例，有些治疗方案确实可以改善症状，但多不能有效降低血糖，因而长期疗效一定不佳。因此古代的朴素个体化医疗的思想受制于有效诊断和治疗手段的匮乏。
现代医学实践中的个体化医疗
近百余年来，随着科技进步，个体化医疗的重要程度越来越高。
首先是疾病的分类逐渐精确化。1936年，糖尿病被分为两类，这就是后来的1型和2型糖尿病。口服降糖药问世后，2型患者可使用口服药治疗，而1型患者则通常只能使用胰岛素。基于本质的分类使精确诊断成为可能，从而能够指导个体化医疗。
其次是复杂疾病的异质性使个体化医疗成为主流。以糖尿病为例，2型糖尿病是典型的异质性疾病，每一患者的胰岛细胞功能和胰岛素敏感性都不尽相同，造成治疗方案有效性和安全性的个体差异。然而，长期以来，我们均只有采用“试错法”来逐渐寻找适合每一患者的方案。
个体化医疗的现状
上世纪八九十年代开始，循证医学方兴未艾，多数稍常见的疾病均有临床诊疗指南。然而，“唯循证医学论”的弊病恰恰阻碍了个体化医疗的发展。虽然典型案例在糖尿病领域并不多见，但在肿瘤领域则已现端倪。现已证实HER2阳性的乳腺癌患者用曲妥珠单抗治疗有效，但这类患者不足30%，如采用循证医学要求的随机对照临床试验，该药很可能因为有效性不佳而不能上市；幸运的是研究人员具有个体化医疗的思维，从而促成了这一大类重要治疗方法得以问世。因而，个体化医疗在临床医学领域已经开始发挥越来越重要的作用。
现阶段的个体化医疗重点之一仍是借助技术发展使诊断更为精确，而近年来遗传学的突飞猛进起到了很强的推动作用。糖尿病的分类越来越细，如单基因糖尿病已经被发现了至少27种之多，而这些类型在以前都被误认为2型或1型糖尿病，现在则可通过遗传学检测明确诊断，而治疗方案可能发生颠覆性的改变。这里最典型的例子当属新生儿糖尿病。尽管200年前新生儿糖尿病就已经被人们观察到，但长期被当作1型糖尿病去处理，胰岛素疗效欠佳。2004年，第1个新生儿糖尿病的致病基因KCNJ11被发现；因为该基因是编码胰岛beta细胞膜钾通道的重要基因，立即让人们想到可以试用磺脲类药物（药理机理即为作用于细胞膜钾通道），并取得了立竿见影的效果，使这类患者的治疗方案彻底改观。
而着眼于更大规模的遗传学研究则带来更为丰富的信息。人类基因组计划（HGP）已经于2003年完成，而正是这一项目带来的海量数据，将个体化医疗——精准医学推向一个更高的层次。
NIH所诠释的个体化医疗——精准医学
HGP完成以后，NIH提出了对个体化医疗的新诠释：用每一个体的遗传学信息来指导对其疾病的预防、诊断和治疗。从此个体化医疗进入一个新纪元，不再是缺乏有效信息；而是信息多得让人“不知所措”，每个人的遗传学信息就像一本厚厚的密码书，等待着被解码识别，这就构成了“精准医学”的基础。
2011年，美国国家科学院出版了《走向精准医学》一书，对精准医学的定义强调根据每一个体的特点（包括疾病的易感性、对某种治疗的反应性等）调整医学治疗措施。这样疾病就可分类为更细并更为合理的亚群，而这些特点本身则需通过遗传学信息和表型信息的整合研究所获得。从这个意义上讲，精准医学和当代的个体化医疗是一致的，摒弃个体化医疗这一名词的原因是由于它被各商业机构滥用，必须用“精准医学”这样一个严肃名词取而代之。
精准医学之路——不远的将来：药物遗传学和药物基因组学
通往精准医学之路还相当漫长，人类对于海量遗传学信息和疾病相关表型之间的联系还知之甚少，因而基于遗传学大数据的研究在很长一段时间内都将是研究重点之一，距离临床还相当遥远。不过，药物遗传学和药物基因组学的迅猛发展使其应用成为可能，将是近期精准医学的重要手段。
仍以糖尿病为例。目前降糖药已多达10余类20余种，而全基因组关联研究（GWAS）已经发现了基因对于药物疗效及安全性的显著影响，这些研究成果有望在不远的将来投入临床应用。
以目前最为广泛使用的药物二甲双胍为例。二甲双胍是各学会指南里推荐的几乎是唯一的一线用药，并且也被证明有一定的预防糖尿病的作用；但临床上亦有二甲双胍疗效不佳或不能耐受的病例。目前GWAS研究已发现在基因ATM位点的核苷酸种类变化和二甲双胍的疗效显著相关，而OCT1基因则与其血药浓度显著相关。那么，如果我们能够发现所有影响二甲双胍疗效和安全性的基因位点，我们就能够在用药前预测某患者是否适合使用该药，而不必让患者走弯路了。
精准医学之路——着眼预防
在我们能够将人类基因组真正解码之后，着眼于预防一定会成为医学的重点；对糖尿病这样一种慢性疾病尤其如此。
首先，GWAS研究已发现至少50个基因与2型糖尿病的发生有关。如果我们能够发现所有对糖尿病有影响的基因，我们就可以从遗传学层面评价每一个个体的糖尿病易感性，从而在其生命的不同阶段提出不同的预防建议。这是精准医学的目标之一。当然，这一工作比想象的复杂得多，因为遗传学信息只是疾病发生的部分原因。Pima印第安人被认为是易患糖尿病的类型，但生活在墨西哥的Pima印第安人的糖尿病患病率远低于美国西南的同族人群，而二者遗传背景相同。因此，如果我们能了解清楚基因和环境的相互作用，那么精准医学将前进一大步。
另一方面，已知的遗传学信息已经能够在疾病预防上起到一定的作用。在糖耐量异常人群中进行的4大里程碑研究（我国的大庆研究、芬兰的DPS研究、美国的DPP研究和印度的IDPP研究）已经证明二甲双胍和生活方式干预都将产生一定的预防2型糖尿病的效果。但如前文所述，如果二甲双胍的药物基因组学信息提示不宜用二甲双胍，则我们应该向患者推荐单纯生活方式干预。这也是精准医学能够给预防工作带来的益处。因此这方面研究对于精准医学也是一个重点。
精准医学之路——“组学”的整合：系统生物学
随着各种测序技术的自动化程度不断提高和价格不断下降，我们不仅可以透彻掌握DNA的信息（基因组学），也可以方便地获得mRNA的信息（转录组学）和蛋白质的信息（蛋白质组学），此外还有表观遗传组学、代谢组学等等。通过系统生物学的思想，整合这些信息，理解疾病的致病机理，将是未来的发展方向。
糖尿病是一种非常古老的疾病，对糖尿病的研究长期以来是各国的重点之一，人类已经积累了大量有关糖尿病的知识。对系统生物学研究来说，糖尿病也是一个有趣的疾病。糖代谢本身有着它自己的负反馈调节系统，同时与脂代谢及肾素-血管紧张素-醛固酮系统也有相互作用关系，如果结合各种“组学”数据，对糖尿病的致病机理必然有更深刻的认识，而新的认识在不断积累以后，终将转化为新的思路、新的治疗靶点和新的预防策略。
综上所述，个体化医疗的思想源于古代，但随着现代科学技术的进展被赋予了越来越丰富的内涵。当疾病的分类能够越来越科学并且越来越细致的时候，个体化医疗的精准程度就越来越令人满意。而自人类基因组计划完成，遗传学信息的极大丰富为人类实现精准医学提供了宝贵的资源。在后GWAS时代，药物遗传学和药物基因组学将在通往精准医学之路上首先发挥作用。而随着各种“组学”数据的大量涌现，用系统生物学思想整合各种数据，必将使我们在通往精准医学之路上越走越宽。
